一、直接凝血酶抑制剂比伐卢定替代普通肝素出血减少--ISAR REACT3

ISAR REACT3研究目的是评价经过600mg负荷剂量氯吡格雷预处理后，肌钙蛋白阴性的PCI患者比伐卢定是否优于普通肝素，包括出血性事件和缺血性事件。研究药物：对照组PCI术中给与普通肝素140u/kg推注，治疗组：比伐卢定0.75mg/kg推注，随后1.75mg/kg/h。所有患者合用阿司匹林80-325mg，氯比格雷75-150mg，3天，以后75mg每天一次，裸支架一个月，DES至少6个月。

共4570例患者随机，比伐卢定组2289， UFH组2281例，两组基线特征相似，大约28%患者有糖尿病，大多数患者为稳定性心绞痛，静息心绞痛或不稳定心绞痛，基线射血分数为58%，80%为多支病变。多数患者（83%）应用DES。主要终点为死亡、心肌梗死和紧急血运重建和院内严重出血的联合终点，两组相似。死亡、心肌梗死、紧急血运重建比伐卢定分别为0.1%和0.2%（p=0.24）和0.8%和0.7%（p=0.75）。次要终点分别为5.9%和5.0%（p=0.23）。比伐卢定组严重出血的发生率明显降低（3.8%比4.8%p=0.0001），两组输血和血小板减少的发生率相似。

解读
比伐卢定是直接凝血酶抑制剂，不需要通过抗凝血酶的辅助，同时抑制血浆中和血栓中的凝血酶。以往的数项研究中比伐卢定均优于普通肝素（不合用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂），但是这些研究中没有常规预先给与氯吡格雷。ACUITY研究曾证实对于高危NSTEACS患者，比伐卢定与普通肝素（联合或不联合糖蛋白ⅡbⅢa拮抗剂）比较，对于接受了早期介入治疗的中高危ACS患者：比伐卢定可以替代普通肝素或依诺肝素与GP IIb/IIIa 抑制剂联合应用；然而，与UFH/依诺肝素联用GP IIb/IIIa 抑制剂或比伐卢定联用GP IIb/IIIa 抑制剂相比单独应用比伐卢定临床获益更显著，30天内不良事件危险性更小。
该研究力图确定对于肌钙蛋白阴性的稳定心绞痛或不稳定心绞痛患者PCI的最佳辅助抗凝治疗，患者给予600mg氯吡格雷预处理。结果与普通肝素比较比伐卢定没有减少死亡、心肌梗死和紧急血运重建的需求，但该组病人严重出血和轻微出血的发生率明显降低。该研究存在的问题是对照组普通肝素的剂量（140u/kg）比其他研究要高，此外，没有常规检测活化的凝血时间。这在多大程度上影响了主要终点，尤其是出血终点还不清楚。比伐卢定对于非高危冠心病患者PCI抗凝治疗的益处还需要再评价。

二、首次支架内血栓形成后复发的可能性很高

冠脉支架血栓形成的发生率为1%-4%，可能产生致命的并发症。已知的支架内血栓的危险因素包括支架的长度、数量、糖尿病和停用塞吩吡啶类药物，但是支架内血栓复发的发生率和危险因素不清楚。

来自德国的研究显示，在2004-2007年对冠脉造影证实的支架内血栓病例进行观察。主要终点是心脏死亡和确定的支架内血栓形成复发。通过logistic回归分析支架内血栓复发的独立危险因素。该组患者中PCI适应证75%为冠脉综合征。在4年的随访中，437例患者至少发生一次支架内血栓形成，74（16.9%）例患者为多次发生；61例患者发生两次；12例患者发生三次，1例患者发生4次。437例患者支架血栓形成后有421例进行了急诊PCI：203例仅行PTCA，214例患者植入支架，4例患者进行血栓抽吸。支架内血栓复发的时间：急性期（24小时内）占32%，亚急性期（1-30天）占41%，晚期（30天-1年）占13%；极晚期（1年以上）占13%。3年的死亡和确定支架内血栓发生率为27.9%。logistic回归分析发现支架血栓复发的独立为吸纳因素为；首次支架内血栓形成后再次植入支架(OR:：4.2；95%CI， 2.3-7.6; p<0.0001)， 2) 心肌梗死病史 (OR: 2.6; 95% CI， 1.5-4.5; p<0.001)和晚期血栓形成(OR: 2.1; 95% CI， 1.2-3.7; p=0.0127)。冠脉支架的种类或植入时间不能预测血栓复发。

研究提示：发生支架内血栓后复发的频率大约为六分之一。支架内血栓复发的独立危险因素包括：支架内血栓形成后植入支架；心肌梗死和晚期支架血栓形成，包括那些已经应用阿司匹林、氯吡格雷和阿昔单抗的患者。支架内血栓形成复发的患者血栓复发率高，应常规给与终生氯吡格雷治疗，但是延长抗血小板治疗或强化抗血小板治疗是否有效还不清楚。会议上同期发表的TRITON-TIMI38研究的亚组分析显示新型噻吩吡啶类药物prasugrel能够减少PCI术后支架血栓形成，对于该类患者是否可应用prasugrel替代氯吡格雷还没有证据。

三、TRITON-TIMI38研究显示prasugrel减少ACS患者PCI术后支架血栓形成

prasugrel是一种新型的噻吩吡啶类抗血小板药物，prasugre是非前体药物，因此与氯吡格雷比较抑制血小板作用更强、更快。TRITON-TIMI38研究显示在中高危ACS行PCI的患者中，prasugrel与氯吡格雷比较减少缺血事件但是增加出血时间，尤其是年龄大于75岁，体重超过60kg，卒中或TIA病史的患者。而支架血栓形成高危的患者可能需要强化抗血小板治疗。本次ACC会议专门报导了Prasugrel对支架内血栓形成的作用。该研究入选13680例患者，介入治疗由医生决定，支架内血栓形成由学术研究委员会裁定。预设的分析包括早期和晚期支架内血栓形成的生存时间。
结果：13608例患者中12844例患者植入至少一枚支架，6461例仅植入BMS，5743例仅植入DES，支架内血栓形成患者的总体死亡率为26%。Prasugrel使任何时间、各种支架以及ARC定义的支架内血栓形成减少50%。早期血栓形成减少（1.56 vs 0.64%， HR 0.41， P<0.001），晚期血栓形成（0.82 vs 0.49%， HR 0.60， P=0.035)，BMS（2.4 vs 1.3%， HR 0.52， p=0.0009）； DES（ 2.3 vs 0.8%， HR 0.36， p<0.0001)；确定的（2 vs 0.9%， HR 0.42， p<0.0001; 确定/可能（2.3 vs 1.1%， HR 0.48， p<0.0001;确定/可能/也许（2.7 vs 1.5%， HR 0.56， p<0.0001）。此外，在各临床亚族患者中均降低支架内血栓形成，包括糖尿病、年龄、支架长度和直径及数量。

因此，ACS患者进行PCI时，Prasugrel能明显降低早期和晚期等各种情况下的支架内血栓形成。包括不同种类支架，支架血栓形成的定义及支架血栓形成的时间。

三、增加氯吡格雷剂量减少氯吡格雷抵抗患者的心脏事件

氯吡格雷抵抗可能增加患者的心脏事件，但是定义和标准不一。通过测定服用氯吡格雷后血小板的聚集或血小板的活化可作为评价目标。血管扩张剂刺激磷酸蛋白( vasodilator-stimulated phosphop rotein， VASP)是血小板内肌动蛋白调节蛋白，为cAMP和cGMP依赖的蛋白激酶底物，刺激P2Y12受体使VASP去磷酸化，而氯吡格雷抑制该过程。ADP刺激后VASP磷酸化降低表明氯吡格雷对P2Y12受体呈不完全抑制。

研究目的为评价对于PCI中氯吡格雷抵抗的患者根据VASP指数来增加氯吡格雷的负荷剂量。氯吡格雷抵抗的定义为600mg负荷剂量后VASP指数大于50%，随机分为VASP指导下增加氯吡格雷的剂量使VASP<50%（78例），另外一组不增加剂量（84例）。PCI术前，VASP指导组氯吡格雷最大剂量增加了3倍（氯吡格雷最大剂量为2400mg）。
两组合并用药情况：阿司匹林分别为56%比51%，β-阻断剂为37%和38%，他汀为53%和49%。所有患者PCI手术给与阿司匹林160mg和氯吡格雷75mg。PCI的适应证为非ST段抬高心肌梗死占46%；18.5%的患者应用糖蛋白ⅡB/ⅢA受体拮抗剂。VASP组首剂氯吡格雷至PCI的时间为65小时，常规治疗组为26小时（p<0.001）。在VASP组，65%的患者需要总量为4倍常规负荷剂量的氯吡格雷（600mg），该组患者平均VASP为38%，对照组为68%（P<0.001）。
VASP指导组无MACE事件，对照组为10例，其中心血管死亡2例，支架内血栓4例，2例ACS复发。VASP组总出血事件为3例，对照组3例，无严重出血。

解读：
研究显示氯吡格雷抵抗的患者进行PCI时，应用VASP指导剂量使主要心血管事件下降，同时出血发生率没有明显增加。该研究支持对于进行PCI的患者通过测定氯吡格雷抵抗，并据此来增加剂量。因此，还不清楚是否PCI前阿司匹林的负荷剂量能够改变临床预后。可能的混杂因素为VASP组距PCI的时间较长，期间很可能其他治疗如他汀应用较长的时间。并且也没有其他检测血小板活性的方法来支持结论，在应用于常规林场工作中之前，应该在更大规模的人群中进行。

四、高危STEMI患者溶栓后转运PCI的地位（TRANSFER-AMI研究）

STEMI患者溶栓和介入治疗的选择是急性期救治存在争议的问题，原因是溶栓治疗快捷、简便，但血管开通率不如直接PCI，但临床中直接PCI的延误也是不争的事实。CARESS研究曾证实半量瑞替普酶联合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂治疗后立即转运PCI优于补救PCI的患者，但出血危险增加，且主要终点获益主要来自缺血事件减少，而死亡和心肌梗死无差异。

TRANSFER-AMI研究是加拿大进行的一项类似研究，将STEMI患者溶栓随机分为药物介入治疗策略组或常规治疗组（包括需要时进行补救性PCI，持续胸痛并且60-90分钟时抬高的ST段下降小于50%，或患者血流动力学不稳定），没有进行补救性PCI的患者，鼓励在2周内择期进行心导管造影，但并非必需。所有患者应用标准剂量的TN K溶栓和阿司匹林160-325mg。根据STEMI指南应用普通肝素或依诺肝素。强烈建议给与氯吡格雷负荷（300mg，年龄<75岁，年龄大于75，75mg）。介入治疗中可应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂，由术者决定。如果罪犯病变狭窄≥70%则进行PCI治疗，或患者高危（血栓、溃疡、夹层）。

结果：
共1059例患者入选，1030例患者数据完整，药物介入组522例，标准治疗组508例，心电图提示前壁梗死占54%，药物介入组97%的患者进行了导管，常规治疗组为82%。溶栓至症状发作时间为2小时。溶栓至介入时间药物介入组为3小时，常规治疗组为27小时，两足97%的患者植入支架。主要终点：死亡、心肌梗死、严重缺血复发或休克发生率在药物介入组明显降低（10.5%与16.5%，p=0.0013）。而两组死