编者按：
第14届国际血栓栓塞论坛（IST）于2007年10月21～22日在文艺复兴之城---意大利佛罗伦萨举行。IST会议是由联合国血栓研究协会发起并组织，由辉瑞公司独家赞助的一年一届的国际性血栓栓塞研讨会，其宗旨是：为临床医生对于动脉和静脉血栓栓塞知识的更新创建最好的平台。本次论坛在短短两天的会程中，由来自全球多个国家的200多名专家和学者就血栓性疾病的全球概况、静脉血栓栓塞的最新进展、动脉血栓与静脉血栓的关系及肿瘤患者的静脉血栓问题等专题进行了交流和探讨。在分组讨论和专家面对面等论坛中，对很多临床实践十分现实的问题：如肺栓塞诊断流程、心房颤动抗凝治疗等进行了深入讨论。笔者亲历了整个会议，获益匪浅，现将会议的精华呈现给读者。

5.癌症与血栓栓塞症

肿瘤生长和凝血机制具有共同的病理生理基础。肿瘤细胞能够利用凝血系统促进肿瘤的转移、生长和血管再生。在发生转移最初期，肿瘤细胞的组织因子（TF）是激活凝血和凝血酶的主要物质，也是促进肿瘤细胞定位、存活以及抗宿主抵御的重要介质。除了原发肿瘤表达TF以及肿瘤细胞TF的表达水平与肿瘤进展有关，宿主基质细胞也能上调TF。尤其是，反应性纤维增生，肿瘤相关的巨噬细胞和内皮细胞是导致肿瘤致栓性和肿瘤相关血栓形成的重要因素。基因鼠模型提供的证据显示宿主细胞表达的TF通过直接细胞信号系统促进血管新生。TF-VIIa信号系统激活蛋白酶活化受体2(TF-RCR2)，该通路能被TF信号阻断，但不能被传统的凝血因子阻断。应用具有TF信号传导功能的抗体不但可以特异性直接阻断肿瘤细胞的TF-PCR2信号，而且还能通过抑制凝血从而减轻肿瘤的生长。

Furie等提出了一种新型的凝血活化实验室标志物。传统标志物如凝血酶-抗凝血酶复合物、凝血酶原片断1+2能提示肿瘤患者处于高凝状态。此外，肿瘤患者中还能检测到炎症细胞因子、凝血蛋白和促凝微粒。Furie等应用阻抗流式细胞仪测定血源性微粒的大小和数量，能够测定携带组织因子的微粒（直径在100～800 nm）。比较正常人与肿瘤患者发现，虽然部分健康人也能检测到该微粒，但是胰腺癌患者的阳性率更高，合并急性VTE的肿瘤患者阳性率高出年龄、性别匹配的对照者4倍。而特发性VTE患者很少出现。因此，这种携带TF的微粒可能是肿瘤相关血栓性疾病患者的标志物，可能有助于发现那些具有隐匿性的肿瘤患者。
6. 肿瘤患者静脉血栓栓塞的预防

静脉血栓栓塞是肿瘤患者最常见的并发症，尤其是那些进行手术的患者危险性极高。接受肿瘤手术的患者预防血栓的方法很多，包括低分子肝素和低剂量普通肝素等。药物预防能降低深静脉血栓和肺栓塞的发生率，将药物治疗疗程延长到出院后获益更多。非手术患者常规抗凝治疗的数据较少，住院并卧床的患者可以给予低分子肝素和低剂量普通肝素，而数项研究支持：院外可活动的患者接受化疗时，可采取低分子肝素和华法林。目前并不推荐中心静脉置管的患者常规预防血栓。低分子肝素似乎能降低肿瘤患者的死亡率，为肿瘤患者提供血栓预防以外的益处。

7. 新型抗凝药物展望

肝素和华法林一直是指南中推荐的静脉、动脉血栓治疗和预防的标准方法。无论是大规模临床试验还是长期的临床应用确立了传统抗凝药物的地位。同时这些药物尽管有效，但各自均有局限性。因此，激发了人们对新型抗凝药物的研发，力图在保证疗效和安全性前提下，克服传统药物的缺点，更加安全、方便，抗凝效果更好，并改善血栓性疾病的预防和治疗。随着对凝血蛋白生物化学特性的了解，可以将某个凝血因子为治疗靶点，如凝血酶和Ⅹa因子的抑制剂。

凝血酶位于凝血过程的核心发挥多种作用，包括纤维蛋白形成，反馈性放大作用，促进凝血调节蛋白/蛋白C系统发挥抗凝作用，调节纤溶和激活血小板和其他血管细胞。肝素、低分子肝素（LMWH）和磺达肝癸钠等主要通过增加抗凝血酶的活性而抑制凝血酶。Francis介绍了已经在临床应用或正在研发中的特异性的抑制凝血酶药物。来匹卢定、阿加曲班和比伐卢定被批准用于肝素诱发的血小板减少症（HIT）的治疗和急性冠状动脉综合征，这些药物为口服直接凝血酶抑制剂拓宽了应用范围。美加拉群和希美加群在骨科患者静脉血栓栓塞预防、静脉血栓栓塞治疗、心房颤动和冠心病进行了研究。结果显示其疗效和出血并发症均符合研究终点，但因为肝脏毒性而最终撤市。达比加群是另外一种口服直接凝血酶抑制剂，正在进行临床研究。在骨科患者的三期临床研究发现，与依诺肝素比较同样有效，安全性相似。目前，中国也正在参加心房颤动预防血栓的国际临床研究。

Ⅹa因子处于凝血瀑布共同通路的起始，是新型抗凝药物的重要靶点。由于凝血蛋白活性逐级放大，因此在凝血酶上游选择性阻断凝血因子能高效抑制凝血过程，同时由于不直接阻断凝血酶，使少量凝血酶仍然能够发挥止血功能而使安全性增加。Ⅹa因子抑制剂包括：间接抑制剂合成戊糖磺达肝癸钠和Idraparinux，直接抑制剂DX-9065a，otamixaban和利伐沙班（rivaroxiban）、阿哌沙班（apixaban）等。其中磺达肝癸钠已取得了VTE预防和治疗以及急性冠状脉综合征ACS治疗的适应证。口服Ⅹa因子抑制剂利伐沙班和阿哌沙班正在评价VTE预防和治疗，以及心房颤动血栓预防进行III期临床研究。初步结果显示出该药物在很大剂量范围内具有良好的疗效和安全性，无须监测更利于抗凝的长期治疗。

除了Ⅹa和Ⅱa两个靶点外，Buller介绍了Ⅷ因子与组织因子复合物的抑制剂，直接拮抗Ⅸ因子和Ⅷ因子以及凝血酶调节蛋白，部分药物在VTE预防中进行初步评价。新型抗凝药物的研发是目前新药研发最活跃的领域。与传统抗凝药物比较，新型抗凝药物的主要优势在于方便、无需监测。

8. 肥胖患者的抗凝药物剂量问题

关于抗凝药物治疗中没有解决的问题之一是：肝素的剂量是否应随患者的体重而呈线性增加还是有上限剂量？维生素K拮抗剂似乎不存在这个问题，因为其剂量调整的标准是INR。但是一些研究提示肥胖患者更容易出现VTE复发，但机制不清楚，可能的机制：甘油三酯与VTE相关，而HDL具有保护作用，体重指数较高的患者似乎具有高凝倾向。

低分子肝素的药代动力学研究发现，达肝素和亭扎肝素的剂量按体重给药后，肥胖者和非肥胖者抗Ⅹa活性相当。但是那屈肝素在肥胖者的抗Ⅹa活性为非肥胖者的1.4倍。在达肝素的临床研究中，剂量为200  IU/ kg时多不导致严重出血危险增加。在MATISSE研究中依诺肝素推荐剂量为1 mg/ kg，2次/日，肥胖者相同。磺达肝癸钠剂量在体重超过100  kg的患者由7.5  mg增加至10  mg，这些研究中均没有发现出血发生率的差异。在THRIVE研究中，新型抗凝药物希美加群治疗组中，体重80 kg以上患者18个月的血栓复发率为2.9%，80 kg以下患者复发率为0.8%。尽管差异较小，但提示新型抗凝药物应该根据体重调整剂量。但对于严重肥胖患者，如体重在200 kg以上患者的数据缺乏。

9. 肺栓塞的最佳诊断方法

治疗需要循证医学证据，诊断也需要循证。Hull以循证为基础提出了PE的诊断流程。有两项研究对PE的诊断分别进行了准确性研究（即通过与静脉进行比较以评估新方法的敏感性和特异性）和治疗研究（如检查正常停用抗凝治疗的安全性）。多排CT已经成为临床可疑急性PE的标准诊断方法，基本取代了肺扫描，研究发现CTA（CT动脉造影）诊断的敏感性为83%，特异性为96%。CTA/CTV（CT静脉造影）诊断PE的敏感性和特异性分别为90%和95%。如果与临床评估相一致，CTA/CTV的阳性预测价值和阴性预测价值很高，反之则较低。如果临床评价与影像学证据不符，应该寻找额外的证据。基于PIOPEDⅡ研究结果，Hull提出了如下诊断建议：所有可疑PE的患者均需通过临床可能性评价进行分层，随后采用酶联免疫吸附试验（ELISA）方法测定D-二聚体水平。如果临床可能性为低或中度可能，但D-二聚体水平为阴性，可以基本排除PE。如果不能排除PE，应该行CT肺血管造影联合CT静脉造影。某些特殊情况下不能行CT检查时，可首选肺通气/灌注扫描，如妊娠女性。需要强调的是，PE的诊断流程是基于对患者的临床综合评价基础上合理运用影像学技术。