编者按

　　与维生素K拮抗剂相比，直接作用的口服抗凝药有固定剂量、药物间相互作用少，不需进行药物监测。只有当患者存在中度肾功能不全、低体重和选择性药物相互作用时才推荐调整剂量。那么，基于每种药物制造商标签的推荐，减少新型口服抗凝药（NOACs）剂量是否适当？美国布莱根妇女医院Barra ME等对此进行研究并随访了患者治疗结果，并将研究结果发表于Am J Med. 2016年11月刊。近期，该研究主要作者美国布莱根妇女医院Samuel Z. Goldhaber教授也对此问题进行了深度解析， 他指出，NOAC治疗的患者有较高比例接受的是低剂量治疗，低于标准剂量的NOAC治疗是否是正确剂量值得进一步探索。

　　研究背景

　　Barra ME等回顾性分析了美国布莱根妇女医院2011~2014年应用较低剂量NOAC的患者数据，主要结果为遵从当前制造商剂量推荐，次要结果为治疗时血栓栓塞性事件或出血事件发生率。

　　224例患者纳入分析，根据说明书推荐，43.3%例患者符合调整剂量的标准，应用阿哌沙班的28例患者中仅有3例满足3个减少剂量临床标准中的2个条件。54.7%比伐芦定治疗的患者和32.2%达比加群治疗的患者因肾功能不全需减少剂量。患者中有一半接受阿司匹林治疗，其中6.3%应用了三联抗小板治疗（两种抗小板药物加一种抗凝药）。减少NOAC剂量治疗的患者普遍存在明显出血史，阿哌沙班组、比伐芦定组和达比加群治疗组有出血史患者的比例分别为32.1%、20.4%和25.4%；三组血栓栓塞事件发生率分别为10.7%、3.6%和5.1%；不论严重程度，三组出血并发症发生率分别为17.9%、18.2%和23.7%。

　　研究发现，调整NOAC剂量的治疗通常是处方低于说明书规定剂量的剂量。

　　深度解析

　　美国布莱根妇女医院  Samuel Z. Goldhaber

　　Goldhaber教授等对美国布莱根妇女医院3年的住院患者记录进行了研究，发现300多例患者接受了低于标准剂量的NOAC治疗，包括达比加群、比伐芦定和阿哌加群。回顾性研究中没有足够的依度沙班的数据。

　　研究结果令人吃惊。一半以上接受了较低剂量NOACs治疗的患者并无应用较低剂量的说明书上列出的指征，环顾世界上低剂量或不足剂量治疗的报告时发现，这是一个普遍现象。当然，医生处方低剂量的原因是减少出血并发症。仍未回答的问题是，通过应用较低剂量NOAC可减少出血并发症，但这是否增加血栓性并发症如卒中、心肌梗死、肺栓塞和深静脉血栓形成（DVT）？

　　在布莱根妇女医院的这项研究中，Goldhaber教授等并未在50%以上患者发现其有应用低剂量的指征。一些患者有慢性肾脏病，但并未严重到符合应用低剂量NOAC的标准。一些患者有胃肠道出血史，还有些患者应用阿司匹林。回顾性研究中的很多患者有合并症，通常并不满足被纳入NOACs预防卒中、心房颤动和治疗DVT、肺栓塞的关键性随机对照试验的条件。因此，这也提出了一个问题：比较真实世界患者和现实世界经验与随机对照人群。

　　Goldhaber教授等认为，真实世界人群比招募进随机对照试验的患者更脆弱、病情更重。假定这些更脆弱更严重的患者的出血风险较高，那么这就是应用NOACs不足剂量的原因。但是，对这些患者，不足剂量真的就是正确的剂量吗？这个问题仍未解答。Goldhaber教授相信，正因为这些患者一般不符合被纳入随机对照试验的条件，这才强调我们需从观察性研究中获得大量关于NOACs较低剂量的信息。Goldhaber教授认为追踪这些接受较低剂量NOACs治疗的患者很重要，并确定，我们能够找出医疗工作者在处方较低剂量时是基于哪些考虑。

　　较高比例接受NOACs治疗的患者接受的是低剂量治疗，这是一个国际现象。在很多病例，不足剂量提供的是否就是正确的剂量仍有待探索。

参考文献

1. Barra ME， et al. Evaluation of Dose-Reduced Direct Oral Anticoagulant Therapy. Am J Med. 2016 Nov;129(11):1198-1204.

2.Samuel Z. Goldhaber. Lower NOAC Doses Used Despite Lack of Data. theheart.org on Medscape. Jan 23， 2017